Descubierto un posible tratamiento para curar el síndrome de Down mediante edición genética

Un equipo de investigadores japoneses acaba de publicar un estudio demostrando que es posible eliminar la copia extra del cromosoma 21, característica de la trisomía de las personas con síndrome de Down, mediante un ataque combinado de múltiples herramientas CRISPR de edición genética.

De momento, este experimento solo se ha verificado en células humanas en cultivo, por lo que su conversión en una terapia para tratar a las personas con síndrome de Down no será inmediata. Sin embargo, esta investigación abre esperanzas terapéuticas a una condición genética hasta ahora incurable.

La trisomía del cromosoma 21

El síndrome de Down está producido por la trisomía, total o parcial, del cromosoma 21. Esto quiere decir que este cromosoma pasa a tener tres copias en lugar de las dos copias que normalmente presentan los 23 pares de cromosomas que tienen las células humanas. Se trata de una anomalía cromosómica relativamente frecuente, que aparece aproximadamente en 1 de cada 700 nacimientos.

Los niños con síndrome de Down muestran toda una serie de alteraciones morfológicas y anatómicas muy características. Muchas personas afectadas presentan, además, defectos congénitos que conllevan problemas en el corazón, en el aparato digestivo o en ojos y oídos, obesidad, alteraciones del desarrollo motor y neurológico, discapacidad intelectual… Estos problemas pueden aparecer juntos o en diferentes combinaciones y con diferente gravedad, y reducen la esperanza de vida.

En la actualidad no existe cura para este síndrome, que debe manejarse con una atención temprana y especial y una monitorización médica periódica para favorecer su integración en la sociedad y poder alcanzar una calidad de vida razonable.

La trisomía del cromosoma 21 es fácilmente detectable a través de cualquiera de los análisis celulares o moleculares prenatales existentes hoy en día por lo que, en general, si se realizan estas pruebas adecuadamente, los padres y madres pueden decidir si siguen adelante con el embarazo o desean interrumpirlo.

La edad de la madre es uno de los factores más importantes a la hora de evaluar la probabilidad de tener un hijo con síndrome de Down. A partir de los 35 años aumenta de forma significativa. Los varones afectados suelen ser estériles, pero las mujeres que lo sufren pueden ser fértiles.

No es fácil editar los cromosomas

Las herramientas CRISPR-Cas9 de edición genética han revolucionado la biología y la medicina. Más de 100 ensayos clínicos exploran ya la seguridad y eficacia de estos tratamientos innovadores de terapia génica para curar un número creciente de patologías.

Sin embargo, no todas las anomalías genéticas son igualmente tratables por edición genética: las alteraciones cromosómicas son las más difíciles de abordar, dado que involucran la pérdida, inversión o duplicación de cromosomas o de fragmentos de estos, que pueden contener centenares de genes cuya expresión resulta afectada.

Este es el caso del síndrome de Phelan-McDermid, una condición neurológica que cursa con discapacidad intelectual variable y otras alteraciones, asociada a la pérdida de fragmentos de tamaño variable del extremo del cromosoma 22. O el caso, mucho más frecuente, de la trisomía del cromosoma 21.

La trisomía del cromosoma 21 puede tener origen materno o paterno. Normalmente, de cada cromosoma todos recibimos una copia de nuestra madre y otra de nuestro padre. En el síndrome de Down, uno de los progenitores transmite las dos copias del cromosoma 21 a la descendencia (en lugar de transmitir solo una) que, junto con la copia del otro progenitor, acaba produciendo la trisomía, las tres copias de dicho cromosoma.

Hacer trizas al cromosoma adicional

Las dos copias que tenemos de cada cromosoma no son idénticas. En general portan los mismos genes, pero incluyen múltiples variantes genéticas que pueden alterar el funcionamiento de todos esos genes.

Pues bien, unos investigadores japoneses han aprovechado esta divergencia genética para identificar secuencias específicas de uno de los dos cromosomas 21 duplicados y dirigir, contra ellas, una serie de herramientas CRISPR-Cas9 (más de 50). Su objetivo no es otro que cortar el cromosoma adicional supernumerario en multitud de fragmentos, propiciando así su desaparición. El resultado final es que esa célula acaba teniendo solamente dos copias del cromosoma 21, una heredada del padre y otra de la madre, desapareciendo la trisomía.

Esta sorprendente técnica, demostrada por el momento in vitro –en células humanas en cultivo–, no está exenta de problemas ni está lista todavía para su uso in vivo, en animales y, mucho menos, en personas con síndrome de Down. La elección de las secuencias diana a cortar debe hacerse cuidadosamente, para evitar que puedan cortarse secuencias de ADN de las otras copias del cromosoma 21 (una del padre y otra de la madre, que deben permanecer intactas), propiciando alteraciones cromosómicas y hasta la desaparición de esas copias también, algo en absoluto deseable.

Sin embargo, este avance científico abre la puerta de la esperanza para el desarrollo de futuros tratamientos que, aprovechando este abordaje, logren eliminar la copia adicional del cromosoma 21 de forma segura y eficaz en algunas o en la mayoría de las células de las personas con síndrome de Down.
 

Lluís Montoliu: Investigador científico del CSIC, Centro Nacional de Biotecnología (CNB - CSIC)

The Conversation